Preacher spune povestea reverendului Jesse Custer, un predicator texan dur, care își pierde credința când află că Dumnezeu a părăsit Raiul, abandonându-și - totodată - responsabilitățile. Reverendul se vede în postura de a-l urmări pe Dumnezeu, de a-i cere socoteală pentru acest gest.
În această călătorie, Jesse este însoțit de fosta lui iubită și de un vampir prietenos, care preferă mai degrabă o halbă de bere decât sângele celor nevinovați.
Pe urmele lor este însă „Saint of Killers”, o mașină de ucis, un pistolar al cărui singur scop este acela de a-l lichida pe Jesse.
